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应对重污染天气 黑龙江省生态环境系统在行动******

　　6日，哈尔滨市、绥化市分别出现重度污染天气，并将重污染天气Ⅲ级（橙色）预警提升至Ⅱ级（橙色）预警。为了做好重污染天气应对相关工作，省生态环境厅召开厅党组2023年第1次会议，听取哈尔滨市、绥化市大气污染防治工作情况汇报，并进行研究部署。

　　会议要求，重污染天气应对工作要不折不扣贯彻落实省委决策部署，统筹调配资源力量，有力有序推动各项工作开展，提升大气污染防治能力和水平。突出应急减排清单企业管控、散煤污染管控、国控站点周边管控，严格落实重污染天气应对工作机制，全力以赴保障全省环境空气质量。

　　6日至7日，省生态环境厅成立督导检查组，以“四不两直”方式检查哈尔滨市多个区域企业重污染天气应急减排措施落实情况，对于未按照应急预案执行停产或限产措施的企业，督导检查组责令企业按照要求停工停产限产。

　　在哈尔滨市道外区，督导检查组发现，美佳粉末涂料厂未按照“涂装印染环节、热压环节停产”的应急减排措施执行，责令该厂停工停产。哈尔滨团结锅炉集团有限公司应急减排措施执行不到位。隆瑞塑料包装有限公司违法使用散煤、污染治理设施运行不良，督导检查组将其移交执法人员查处。

　　在哈尔滨市道里区，督导检查组发现，按照哈尔滨市重污染天气应急减排清单中的应急减排措施，哈尔滨市道里区哈尔滨鑫麒印务有限公司、哈尔滨报达印务股份有限公司应为长期停产，现场却正在生产。

　　在哈尔滨市平房区，督导检查组发现，佳联（哈尔滨）食品有限公司预警应急期间，应急减排措施执行不严，5日减产量未达企业应急预案中设定的10%的比例（实际减产为7%）。益海嘉里（哈尔滨）粮油食品工业有限公司企业应急预案未更新、企业锅炉应急减排措施未执行、厂区环境管理不到位。

　　在哈尔滨市香坊区，督导检查组发现，红星路卡迪旺食品厂及哈尔滨柯迈斯工具有限公司合围区域院内与哈尔滨烨泽包装印刷有限公司烟囱冒黑烟，均存在违法使用散煤的现象。

　　督导检查组在企业检查时要求，各相关部门和单位要切实履行生态环境保护主体责任，实地开展重污染天气应对专项督导检查，及时更新应急减排清单，以执法高压态势促进空气质量全面好转。企业要提高生态环境保护意识，兼顾经济效益与生态环境保护，接到重污染天气预警通知后，按要求迅速落实应急减排措施，待重污染天气预警结束后尽快恢复生产。

　　执法检查既要有力度，也要有温度。在检查生产企业时，督导检查组在检查过程中，就如何抓好固废管理、扬尘管控、落实重污染天气减排措施等问题和企业进行座谈交流，手把手教方法、传经验。

　　督导检查组负责人表示，将持续为企业纾困解难，帮助企业解决生产过程中遇到的环保问题，落实重污染天气应急减排措施，促进企业增强守法意识，提升环境管理水平。

　　此外，我省多地按照省生态环境厅部署，成立监督检查组开展重污染天气应急执法检查，对出现问题的企业督促整改。通过省市联动，确保各地做好重污染天气应对工作。

　　绥化市生态环境局成立24个强化监督检查组，对辖区减排清单内的企业污染防治设施运行、加药记录、在线自动监控系统运行、煤场渣场等物料堆场苫盖、应急减排措施落实情况进行检查，共检查企业189家次，棚户区32个，街边商户38家，清理露天烧烤12处，查处烟花爆竹燃放14起，发现1家企业灰渣未封盖，已对其进行督促整改，企业已立行立改。

　　牡丹江市生态环境保护综合行政执法局组织全市10个县（市）、区执法大队出动28名执法人员，对全市27家涉气企业开展执法检查，重点检查企业大气污染防治设施及在线监控设施是否正常运行、三堆是否覆盖、排污许可证制度执行情况、重污染天气应急预案制定落实情况，均未发现异常。

　　根据省生态环境监测中心预测，我省部分地区污染天气仍将持续。8日，哈尔滨、绥化、牡丹江、鸡西地区空气质量以轻度—中度污染为主，局地短时可能出现重度污染。9日至10日，哈尔滨、绥化地区空气质量以良—轻度污染为主。11日，哈尔滨、大庆、绥化地区空气质量以良—轻度污染为主。

　　省生态环境厅负责人表示，全省生态环境系统将严格落实省领导关于大气污染防治的有关批示要求，持续加大执法检查力度，紧盯列入污染减排清单企业减排措施落实工作，严防死守，坚决督促企业管控措施落实到位；紧盯散煤污染，重点关注城中村、城乡接合部、棚户区散煤使用情况，抓紧推进《黑龙江省散煤污染治理实施方案（试行）》，推动实施散煤源头减量、散煤清洁替代、供应能力提升、基础设施保障“四项工程”，推动污染源头治理。（吴玉玺）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）